La revolución de los organoides: dejando atrás los modelos animales

 ¿Y si fuéramos capaces de recrear órganos en el laboratorio? ¿Podríamos investigar el desarrollo humano o enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson o la fibrosis quística en modelos casi humanos in vitro? Y si te dijesen que se pueden obtener elementos que recuerdan a órganos humanos derivados de células de pacientes, ¿lo creerías?

 

Por lo que hemos leído en comentarios, el concepto de organoide no os ha quedado todavía claro del todo. ¡Pero no pasa nada! ¡Lo explicamos de nuevo! Formalmente, un organoide se define como una estructura celular auto-organizada generada a partir de células madre, consistente en una asociación de distintos tipos de células de un tejido u órgano. De esta forma, pueden recapitular de forma más o menos fiel la estructura, organización celular y funciones del órgano en cuestión. 1,2

Dado que se pueden manipular de forma controlada, con ellos se pueden realizar estudios para determinar los mecanismos que gobiernan el desarrollo o la regeneración y reparación de tejidos humanos. Además, tienen utilidades para fines diagnósticos, modelado de enfermedades muy concretas, diseño de fármacos o medicina personalizada. ¡Te contamos algunos ejemplos en esta entrada!3

Figura 1. Potenciales aplicaciones de los organoides3

Antes de empezar, y a modo de curiosidad, nos gustaría mencionar que una alternativa a los modelos animales y los organoides son los cultivos celulares de líneas inmortales. Obtenidas generalmente a partir del cultivo de células extraídas de tumores de pacientes, pueden dividirse de forma indefinida. Sin embargo, su potencial es muy limitado porque no reproducen tejidos ni órganos. A los más curiosos os dejamos un par de artículos sobre la historia y el impacto científico de una de las líneas más conocidas, la línea HeLa y las tremendas implicaciones éticas asociadas.

 

De la célula al organoide: ¿cómo se obtienen estas entidades?

Los organoides se desarrollan a partir de células madre; es decir, aquellas que tienen capacidad de autorrenovarse y dar lugar a células diferenciadas, que son las que llevan a cabo las funciones de los órganos. Las células madre pueden ser embrionarias (las que se encuentran en el embrión) o específicas de tejido, donde pueden regenerar dichos tejidos cuando sufren daños. Aunque las más fascinantes son, sin duda, las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs), puesto que se obtienen a partir de células diferenciadas adultas como fibroblastos o queratinocitos de la piel. Parece ciencia ficción, pero ¡después podrán dar lugar a casi cualquier tipo celular del organismo!3

Figura 2. Diferentes estrategias para la obtención de organoides. Las células originales pueden ser células madre embrionarias o derivar de individuos adultos, como es el caso de las células madre adultas de tejidos o las células madre pluripotentes inducidas. Esta fuente clasifica los tumoroides, estructuras tridimensionales derivadas de células de cáncer del paciente, como organoides. 3

Desde que en 2009 se generaran los primeros organoides intestinales, demostrando la capacidad de las células madre para diferenciarse en estructuras espaciales similares a órganos in vivo, nuevas técnicas han permitido obtener organoides de hígado, riñón, páncreas, retina, pulmón, estómago e incluso cerebro. Las posibilidades son, por lo tanto, infinitas.4

Figura 3. Línea del tiempo de avances relacionados con la generación de organoides, desde los experimentos de disociación y reagregación con células animales hasta los más novedosos en al año 2020 como los organoides de regiones cerebrales concretas o glándula mamaria.4

La obtención de organoides implica la diferenciación paso a paso de las células madre pluripotentes, tal y como ocurriría en el organismo naturalmente. Para ello, las células se colocan en matrices artificiales que simulan las señales del entorno que recibirían en el cuerpo. Al medio de cultivo se añaden en el orden adecuado las moléculas de señalización que provocan la diferenciación de las células al órgano correspondiente y, solo si hay suerte, las células guiadas por estas señales son capaces de generar un organoide tridimensional completo. 5 

Figura 4. Descripción gráfica del proceso de generación de organoides. Las células pluripotentes se diferencian a distintos tipos celulares del órgano y se autoorganizan espacialmente para originar estructuras con arquitectura similar a los órganos reales. 5

Se pueden obtener organoides que mimetizan la arquitectura celular de las vías aéreas y los alveolos pulmonares a partir de células madre pluripotentes. Diferentes combinaciones de compuestos y señales añadidas al medio de cultivo darán lugar a diferentes tipos de organoides que serán más representativos de ciertas regiones del sistema respiratorio. En estos modelos se puede estudiar, por ejemplo, cómo enfermedades respiratorias virales afectan al epitelio alveolar, como era el caso del SARS-CoV-2.6 

Figura 5. Proceso de obtención de organoides de pulmón desde células fetales o células madre pluripotenciales inducidas. 6

Y no solo eso, sino que además podrían obtenerse organoides personalizados para cada paciente, lo que permitiría estudiar las características particulares de la enfermedad, entre ellas la respuesta a fármacos. Esto permitiría avanzar en el desarrollo de la medicina personalizada. Es llamativo el caso de la fibrosis quística, una de las enfermedades genéticas más frecuentes y en la población, y cuya causa genética pueden ser diferentes mutaciones que, pese a ocurrir en un mismo gen, el gen CFTR, tienen características clínicas diferentes. Los organoides intestinales derivados de pacientes han mostrado capacidad predictiva de la respuesta a fármacos en los propios pacientes, lo que podría resultar en una mejora significativa en su pronóstico3. También se están estudiando terapias génicas dirigidas a CFTR para la fibrosis quística en este tipo de organoides7. Del mismo modo, organoides de corazón se usan para modelar síndromes cardiacos; organoides de retina sirven para el estudio de la retinitis pigmentosa. E incluso organoides de tejido adiposo, el que almacena la grasa en nuestro organismo, son modelos para el estudio del metabolismo y condiciones asociadas como la obesidad.8

Estos son solo un puñado de ejemplos que ilustran las posibilidades de estas nuevas entidades biológicas, que por el momento cuentan también con limitaciones evidentes, pues no son completamente equivalentes a los sistemas in vivo. Por ejemplo, algunos organoides carecen de tipos celulares imprescindibles en el organismo o tienen un periodo de vida muy reducido.

Sin embargo, y como puede resultar intuitivo, el hecho de reproducir in vitro condiciones cercanas a las fisiológicas no supone las consideraciones éticas que implica la investigación con animales. Pero los nuevos modelos se encuentran cada vez más cerca del ser humano. Tenemos en nuestras manos, por ejemplo, la creación de organoides cada vez más complejos y cada vez más similares a, por ejemplo, el cerebro humano. ¿Estamos acaso cerca de recrear en el laboratorio el órgano que nos hace humanos? Del mismo modo, el origen de las células madre y su capacidad para regenerar etapas del desarrollo debe hacernos reflexionar. ¿Hasta qué punto es posible o ético reproducir in vitro el desarrollo embrionario?

Abordaremos estos temas en futuras entradas, analizando más en detalle, diferentes modelos similares cada vez más complejos. De momento, os animamos a comentar inquietudes que os puedan surgir y que no hayamos tratado todavía. Os dejamos también una pregunta para reflexionar: si los organoides representan un órgano o un tejido y sus células se organizan gracias a señales procedentes de otras células y del medio, ¿juntar varios organoides de órganos o tejidos relacionados podría reconstruir estructuras biológicas de complejidad creciente?

Os sugerimos también como lectura este artículo de la revista Science, un poco antiguo, pero que trata cuestiones básicas sobre los organoides de forma muy amena e ilustrativa. Especialmente recomendado a los que aún no tengan muy claros los conceptos más básicos organoides.

¡Hasta la próxima semana!😊

 

Bibliografía:

1. NCI Dictionary of Cancer Terms. Cancer.gov. Available from: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/organoid

2. Zhao Z, Chen X, Dowbaj AM, Sljukic A, Bratlie K, Lin L, et al. Organoids. Nature Reviews Methods Primers. 2022 Dec 1;2(1). Available from: https://www.nature.com/articles/s43586-022-00174-y

3 Yang S, Hu H, Kung H, Zou R, Dai Y, Hu Y, et al. Organoids: The current status and biomedical applications. MedComm. 2023 May 17;4(3). Available from: https://doi.org/10.1002/mco2.274

4. Corrò C, Novellasdemunt L, Li VSW. A brief history of organoids. AJP Cell Physiology. 2020 May 27;319(1):C151–65. Available from: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00120.2020

5. Lancaster MA, Knoblich JA. Organogenesis in a dish: Modeling development and disease using organoid technologies. Science. 2014 Jul 17;345(6194). Available from: https://doi.org/10.1126/science.1247125

6. Vazquez-Armendariz AI, Tata PR. Recent advances in lung organoid development and applications in disease modeling. Journal of Clinical Investigation. 2023 Nov 15;133(22). Available from: https://www.jci.org/articles/view/170500#B66

7 Schwank G, Koo BK, Sasselli V, Dekkers JF, Heo I, Demircan T, et al. Functional repair of CFTR by CRISPR/CAS9 in intestinal stem cell organoids of cystic fibrosis patients. Cell Stem Cell. 2013 Dec 1;13(6):653–8. Available from: https://doi.org/10.1016/j.stem.2013.11.002

8. Taylor J, Sellin J, Kuerschner L, Krähl L, Majlesain Y, Förster I, et al. Generation of immune cell containing adipose organoids for in vitro analysis of immune metabolism. Scientific Reports. 2020 Dec 3;10(1). Available from: https://www.nature.com/articles/s41598-020-78015-9

 

Hipervínculos en texto (en orden de aparición): 

• El legado de Henrietta Lacks. Comité Asesor De Vacunas De La AEP. Available from: https://vacunasaep.org/profesionales/noticias/el-legado-de-henrietta-lacks

• Montoya M. Cuestiones éticas en torno a las células ‘inmortales’ de Henrietta Lacks. Agencia SINC [Internet]. 2022 Oct 4; Available from: https://www.agenciasinc.es/Opinion/Cuestiones-eticas-en-torno-a-las-celulas-inmortales-de-Henrietta-Lacks

• Stem Cell Basics | STEM Cell Information [Internet]. Available from: https://stemcells.nih.gov/info/basics/stc-basics

• Medicina personalizada | NHGRI [Internet]. Genome.gov. Available from: https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Medicina-personalizadaFibrosis quística: MedlinePlus enciclopedia médica [Internet]. Available from: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000107.htm