🎃Ciencia de miedo: de Frankenstein a los mini-órganos que revolucionan la biomedicina

¿Imaginas crear mini cerebros o intestinos en tu laboratorio? Se acerca Halloween🎃, pero no, no venimos a contaros una historia de terror. O tal vez sí… Lo que Mary Shelly escribió en su novela Frankestein, hoy no es solo ciencia ficción. Pero en lugar de crear un monstruo, los científicos en la actualidad recrean a pequeña escala cerebros, intestinos, riñones y mucho más. Y aunque pueda sonar inquietante, el objetivo principal no es cultivarlo sin motivo, sino utilizarlos para estudiar enfermedades, probar fármacos y en un futuro llegar a la terapia personalizada.

Si te ha picado la curiosidad sigue leyendo esta entrada donde hablaremos sobre distintos tipos de organoides, profundizando en sus aplicaciones.

Organoides cerebrales

Figura 1. Imagen de un organoide cerebral © Juergen Knoblich1

Los organoides cerebrales son estructuras 3D, generadas a partir de células madre pluripotentes humanas (hPSC), que reproducen la organización y el desarrollo temprano del cerebro. Estos organoides están formados por neuronas y células de la glía, entre otros, y representan de forma más precisa el desarrollo y la función cerebral humana, en comparación con modelos animales.

Hasta ese entonces, la investigación acerca del cerebro humano y las enfermedades neurológicas se basaba principalmente en tejidos cerebrales post mortem (de individuos fallecidos), que permiten un estudio anatómico detallado, pero no analizar el desarrollo de una enfermedad; y en modelos animales, que debido a su diferencia en la complejidad del cerebro humano, no son la mejor herramienta.

Aún así, los organoides cerebrales presentan ciertas limitaciones como el no poder modelar completamente la interacción entre moléculas de señalización y las interacciones célula-célula. Además, carecen de células vasculares y células inmunes, como la microglía, esenciales para la maduración neuronal.

Si bien la vascularización es una de las limitaciones de los organoides, avances recientes en bioingeniería han hecho posible crear organoides vascularizados (vhBO)2, reproduciendo parcialmente procesos del neurodesarrollo como la angiogénesis del tubo neural y la formación temprana de la barrera hematoencefálica (BHE). No obstante, estos vasos no contienen un flujo similar al de la sangre ni forman una barrera hematoencefálica funcional o madura, pero permiten aplicaciones más amplias como el estudio de transporte de fármacos. Os dejamos una imagen (figura 2) comparando las estructuras in vivo e in vitro.

Figura 2. Los organoides cerebrales humanos vascularizados (vhBO) recapitulan parcialmente la vascularización del cerebro humano embrionario y desarrollan estructuras similares a las de la unidad neurovascular (NVU), pero no se asemejan completamente a la barrera hematoencefálica (BHE) humana funcional y madura2.

En cuanto a sus aplicaciones, una de ellas es en su uso para el estudio de alteraciones en el neurodesarrollo. Por ejemplo, en 2016, el virus del Zika, que se propagó por América Central y del Sur, fue identificado como la causa de microcefalia (reducción del tamaño del cerebro) en fetos. Gracias al uso de organoides se demostraron los mecanismos a través de los cuales el virus alteraba la neurogénesis y reducía el tamaño cerebral3.

En el ámbito de enfermedades neurodegenerativas, los modelos de roedores no han conseguido reproducir fielmente la fisiopatología en enfermedades como el Alzheimer o el Parkinson. En cambio, en organoides, se observaron características del desarrollo temprano de la enfermedad del Alzheimer, como la acumulación de agregados amiloides (sencillamente son proteínas mal plegadas que se agrupan y se acumulan en el cerebro y que pueden causar la enfermedad) y muerte celular neuronal.

Una innovación en esta área, ha sido la formación de organoides cerebrales multirregionales (MRBO)4 que integran organoides cerebrales del mesencéfalo/rombencéfalo y endoteliales complejos en una sola estructura. La estrategia de generación de MRBO se basa en la modulación de vías de desarrollo clave para producir organoides con diferentes regiones cerebrales que preservan sus identidades y características, y promueven una integración celular funcional.

Figura 3. Investigadores de Johns Hopkins utilizaron microscopía de lámina de luz para confirmar la fusión de organoides cerebrales, endoteliales y del mesencéfalo/rombencéfalo en un solo organoide cerebral multirregional. CréditoS: Laboratorio Kathuria, Universidad Johns Hopkins5.

Con ello, se permite el análisis de los efectos de los factores ambientales, la genética y las terapias en los procesos de neurodesarrollo en diferentes regiones del cerebro. Dichos análisis son cruciales para entender los mecanismos subyacentes a los trastornos del neurodesarrollo, como el trastorno del espectro autista, el trastorno bipolar y la esquizofrenia.

No obstante, los MRBO aún presentan limitaciones estructurales y funcionales: careciendo de una vasculatura completamente desarrollada, de proyecciones axonales de largo alcance y de una BHE funcionalmente completa.

 

Organoides intestinales

Los organoides intestinales son estructuras 3D derivadas de células madre pluripotentes o células madre de criptas intestinales, capaces de diferenciarse a casi todos los tipos de células epiteliales intestinales, excepto las células mesenquimales y las inmunes6.

Figura 4. Organoide intestinal7

En comparación con los modelos animales, el ciclo de cultivo es más corto, el proceso es más fácil de manipular y se reducen los problemas éticos relacionados con los animales, aunque actualmente, la tasa de éxito es baja y la técnica aún necesita mejorías. 

Las aplicaciones de los organoides intestinales se centran tanto en modelos de investigación como en tratamientos clínicos.

Figura 5. Aplicaciones de los organoides intestinales6

Como modelo fisiológico, permiten estudiar el crecimiento y el desarrollo y la función fisiológica del epitelio intestinal. Como modelo de enfermedad como, por ejemplo, la EII (enfermedad inflamatoria intestinal), puede explorar la patogénesis de la EII y probar el efecto del tratamiento de la EII. Y para terapias regenerativas, los organoides se pueden utilizar en el tratamiento de colitis  para reparar el daño epitelial intestinal a través del trasplante de organoides en ratones. 

Figura 6. La combinación de organoides con material de andamiaje 3D puede inducir la maduración de los órganos intestinales hasta convertirlos en intestinos funcionales mediante su implantación en el huésped6. 

-    En terapia génica, los organoides puede combinarse con herramientas de edición génetica como CRISPR/Cas9. Esto posibilita la corrección de defectos genéticos, la prevención de la carcinogénesis o la inhibición del crecimiento tumoral. Los investigadores Skoufou-Papoutsaki et al.8 utilizaron CRISPR/Cas para eliminar genes supresores de tumores como PTEN, y se pudo observar cómo en organoides aumentaba la proliferación de las células, demostrando su papel esencial en la carcinogénesis intestinal.

Pero como en los cerebroides, los organoides intestinales no imitan completamente el complejo entorno del intestino in vivo. El organoide carece además de otros tejidos como el conectivo, muscular y neural, de vasos sanguíneos o de células inmunitarias. Asimismo, actualmente, las técnicas de cultivo no están estandarizados.

Organoides Cardíacos

Y, a continuación, vamos con uno de los órganos más vitales en nuestro cuerpo: el corazón. El desarrollo del corazón se puede dividir en dos grandes etapas: cardiogénesis temprana, durante la cual las células del corazón embrionario se especifican, diferencian y organizan en una estructura funcional, y la maduración donde se desarrollan para la función adulta.

Figura 7. Sección transversal de un cardioide multicamara, con el organoide auricular en cian, el organoide ventricular izquierdo en blanco y el organoide ventricular derecho en magenta. La sección transversal resalta las cavidades del interior del cardioide. / Tobias Illmer / IMBA9

Debido a la dificultad de acceder a tejido embrionario humano, los organoides cardíacos se han convertido en modelos clave para estudiar el desarrollo y las cardiopatías congénitas. Y presentan los mismos límites que los anteriores.

Además de organoides, la generación de tejidos cardíacos10 similares al de los adultos a partir de células madre pluripotentes humanas ha surgido como una innovación de la medicina regenerativa cardíaca. Utilizando técnicas establecidas por la ingeniería de tejidos, los grupos de investigación han creado tejidos que pueden servir como sistemas únicos para modelar enfermedades humanas, como la reparación de tejido cardíaco tras un infarto, o pruebas de distintos fármacos y sus efectos.

Vídeo de un organoide de corazón donde se ven células latiendo⁷.

Aparte de los ya explicados, existen organoides pulmonares (mencionados en la entrada anterior), de riñón, hígado.... Las posibilidades son infinitas.

Figura 8. Organoide de riñón (Imagen del Instituto de Bioingeniería de Catalunya)⁷.

A raíz de todo esto, pueden surgir otras dudas. ¿Los donantes de estas células deberían tener derechos o preferencia al desarrollar terapias a partir de sus células? ¿Qué opináis sobre el uso de organoides para simular enfermedades humanas graves, qué límites pondríais vosotros?

 

Eso es todo por hoy, ¡hasta la semana que viene!😁

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[1] Cordis, C. (2018, 25 junio). Cerebral organoids: an innovative treatment for neurological disorders. CORDIS | European Commission. https://cordis.europa.eu/article/id/231832-cerebral-organoids-an-innovative-treatment-for-neurological-disorders

[2] Kistemaker L, Van Bodegraven EJ, De Vries HE, Hol EM. Vascularized human brain organoids: current possibilities and prospects. Trends In Biotechnology [Internet]. 1 de enero de 2025; Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2024.11.021

[3] Kim SH, Chang MY. Application of Human Brain Organoids—Opportunities and Challenges in Modeling Human Brain Development and Neurodevelopmental Diseases. International Journal Of Molecular Sciences [Internet]. 7 de agosto de 2023;24(15):12528. Disponible en: https://doi.org/10.3390/ijms241512528

[4] Kshirsagar A, Mnatsakanyan H, Kulkarni S, Guo J, Cheng K, Ofria LD, et al. Multi‐Region Brain Organoids Integrating Cerebral, Mid‐Hindbrain, and Endothelial Systems. Advanced Science [Internet]. 8 de julio de 2025; Disponible en: https://doi.org/10.1002/advs.202503768 

[5] SciTechDaily [Internet]. SciTechDaily. 2025. Disponible en: https://scitechdaily.com/this-tiny-brain-grown-in-a-lab-could-revolutionize-mental-health-research/

[6] Tian CM, Yang MF, Xu HM, Zhu MZ, Yue NN, Zhang Y, et al. Stem cell-derived intestinal organoids: a novel modality for IBD. Cell Death Discovery [Internet]. 21 de julio de 2023;9(1). Disponible en: https://doi.org/10.1038/s41420-023-01556-1 

[7] Morán A, Morán A. Organoides: miniórganos de laboratorio | Dciencia [Internet]. Dciencia | Blog de Ciencia Para Todos. 2021. Disponible en: https://www.dciencia.es/organoides-miniorganos-de-laboratorio/

[8] Skoufou-Papoutsaki N, Adler S, D’Santos P, Mannion L, Mehmed S, Kemp R, et al. Efficient genetic editing of human intestinal organoids using ribonucleoprotein-based CRISPR. Disease Models & Mechanisms [Internet]. 29 de septiembre de 2023;16(10). Disponible en: https://doi.org/10.1242/dmm.050279

[9] Sinc. Desarrollan el primer organoide cardiaco con todas sus cámaras. Agencia SINC [Internet]. 28 de noviembre de 2023; Disponible en: https://www.agenciasinc.es/Noticias/Desarrollan-el-primer-organoide-cardiaco-con-todas-sus-camaras

[10] Miyamoto M, Nam L, Kannan S, Kwon C. Heart organoids and tissue models for modeling development and disease. Seminars In Cell And Developmental Biology [Internet]. 27 de marzo de 2021;118:119-28. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2021.03.011